釜山國立大學研究：AI結(jié)合3D打印納米團簇，實現(xiàn)基于血清的甲狀腺癌檢測

2025年8月1日，南極熊獲悉，來自韓國釜山國立大學的研究人員開發(fā)了一種基于3D打印的診斷方法：利用表面增強拉曼光譜（SERS）技術(shù)檢測人體血清中的甲狀腺癌。這項技術(shù)利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNN）分析光譜模式，無需傳統(tǒng)的生物標記物，靈敏度高達93.1%，特異性高達84.0%。

研究結(jié)果以題為“Fabrication of serum-basedSERS-tailored 3D structures for thyroid cancer diagnosis”的論文發(fā)表在《scientific reports》雜志上。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41598-025-06346-6

目前，甲狀腺癌的診斷依賴于細針穿刺細胞學檢查，這可能導致結(jié)果不明確和并發(fā)癥。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，但尚未證實該疾病的特定生物標志物。釜山研究團隊利用基于蒸發(fā)的3D打印工藝，將SERS應用于直接從患者血清中制備的金納米粒子（AuNP）簇，從而解決了這一局限性。這些納米簇可以放大樣品中生化化合物產(chǎn)生的拉曼信號，從而使深度學習算法無需生物標志物信號即可對癌癥陽性病例和健康病例進行分類。

△用于SERS平臺的納米粒子簇

共計 100 份血清樣本（50 份來自確診為甲狀腺癌的患者，50 份來自健康個體）從釜山國立大學梁山醫(yī)院采集。為制造等離子體基底，研究人員將AuNP（直徑 75 ± 5 納米）、生理鹽水和人血清混合成混合墨水配方。加入生理鹽水以降低白蛋白濃度，優(yōu)化 AuNP 聚集條件。將墨水裝入30微米微量移液器中，通過保持與硅基底的接觸直至溶劑蒸發(fā)導致納米顆粒積聚和簇形成來實現(xiàn)沉積。能量色散 X 射線光譜證實了干燥結(jié)構(gòu)中分散的 AuNP 的存在，同時由于含有鹽分，還觀察到了氯化鈉晶體。

每個簇通過與金納米粒子（AuNP）的相互作用形成局部電磁熱點。這些熱點增強了附近代謝物的拉曼信號。研究團隊使用配備633 nm激光器的便攜式拉曼光譜儀，以1.8 mW和2.0 mW的功率，在四個曝光時長（500 ms、1,000 ms、2,000 ms和3,000ms）內(nèi)記錄SERS光譜。共收集了800張光譜，每組400張。測量范圍為200至1200cm⁻¹的拉曼位移，并在分析前去除尖峰噪聲；未進行任何額外的光譜濾波。通過對每個樣本進行五次測量來驗證可重復性，從而確認每個個體血清中的光譜特征一致。

△基于血清的金納米粒子簇結(jié)構(gòu)的形成

為了評估分類準確率，研究訓練了 1D 和 2D CNN 模型，以區(qū)分健康個體和癌癥患者的光譜。每個光譜被標記為 0 或 1，數(shù)據(jù)按 8:2 的比例分成訓練集和測試集。2D CNN 架構(gòu)包含兩個卷積層（分別包含 16 個和 48 個濾波器）和一個包含 256 個神經(jīng)元的密集層。核大小為 3×3，dropout 率為 0.6。該模型采用了 Adam 優(yōu)化器，學習率為 0.0011949，激活函數(shù)為 S 型函數(shù)。訓練了 80 個 epoch。最終曲線下面積(AUC) 為 0.858，并且該模型在測試樣本中表現(xiàn)出了一致的性能。

研究人員嘗試通過核磁共振 (NMR) 分析 10 個隨機選擇的血清樣本（每組 5 個）來尋找甲狀腺癌的生物標志物，但未能識別出特定組別的代謝物。葡萄糖、葡萄糖醛酸、丙氨酸和甘油等常見化合物在兩組中均有出現(xiàn)，進一步證明了缺乏明確的分子指標。這進一步證明了該團隊決定專注于光譜模式識別而非生物標志物檢測的合理性。

△甲狀腺癌患者和正常人群血清樣本分析

制造參數(shù)基于之前使用M13噬菌體和金納米粒子（AuNP）混合墨水的實驗結(jié)果。M13是一種桿狀病毒，長880納米，直徑6.6納米，由于其與球形納米顆粒的幾何結(jié)構(gòu)不匹配，導致相分離。掃描電子顯微鏡顯示，金納米粒子簇和M13聚集體散布其中，從而增加了電磁熱點的密度。然而，為了簡化制造過程，本研究最終使用的血清-金納米粒子墨水并未包含M13。

研究人員發(fā)現(xiàn)的一個限制是某些樣品的SERS信號相對較弱。這是因為與白蛋白等主要血清蛋白相比，金納米顆粒的體積分數(shù)較低，而白蛋白在打印結(jié)構(gòu)中占據(jù)了更大的空間。增加納米顆粒濃度或許可以提高光譜強度，但目前的研究范圍尚未探討。另一個限制因素是缺乏外部驗證隊列，這可能會限制CNN模型在初始樣本集之外的通用性。

△使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡機器學習對患者和正常個體進行分類

盡管存在這些限制，該方法仍為生物標志物識別停滯不前的情況下的疾病檢測開辟了一條新途徑。納米結(jié)構(gòu)材料、光譜讀數(shù)和機器學習的集成使得能夠以最小的輸入量和無創(chuàng)操作進行可重復的樣本分析。作者指出，類似的方法或許可以適用于其他分子靶點難以捉摸的疾病。